I tumori neuroendocrini (NET) sono neoplasie rare con un’incidenza di circa 5 casi su 100.000 persone all’anno. Nella maggior parte dei casi sono caratterizzati da un comportamento clinico indolente (ossia con sintomi blandi e progressione lenta) e una buona prognosi, anche se possono presentarsi in forme aggressive a elevata mortalità. I NET possono insorgere sporadicamente, anche se più spesso fanno parte di sindromi ereditarie. I pazienti affetti da NET associati a sindromi genetiche ereditano anomalie genetiche che determinano la possibilità di sviluppare neoplasie neuroendocrine multiple, associate a tumori endocrini e non-endocrini, che possono manifestarsi in più individui della stessa famiglia.

Nella maggior parte dei casi una persona affetta ha ereditato il gene mutato da un genitore affetto; più raramente può essere, invece, il primo affetto della famiglia (mutazione “de novo”). Per una persona affetta la probabilità di trasmettere il gene anomalo alla prole è del 50% a ogni gravidanza, indipendentemente dal sesso del nascituro.

Riconoscere, mediante test genetico, i soggetti che hanno la mutazione capace di produrre la malattia consente di identificare quali, tra i familiari a rischio, l’abbiano ereditata e siano quindi predisposti a sviluppare le neoplasie correlate (diagnosi preclinica). Questa informazione permette di iniziare precocemente una sorveglianza clinica mediante periodici controlli ed esami medici, così da raggiungere una diagnosi precoce e un trattamento farmacologico e/o chirurgico ottimale.

La scelta di sottoporsi al test genetico, eseguito mediante prelievo di sangue venoso, deve essere effettuata con una scelta autonoma e consapevole, dopo aver ricevuto tutte le informazioni sulla malattia e sul rischio di svilupparla, sull’indagine genetica e sulle possibilità preventive e terapeutiche disponibili.

Le sindromi principali sono:

  • Neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1)

La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o Sindrome di Wermer si manifesta con l’aumento di dimensioni e/o con tumori in almeno due ghiandole endocrine tra paratiroidi, ipofisi anteriore, e lesioni neuroendocrini del tratto gastroenterico. Spesso questi tumori sono associati a neoplasie in altri tessuti endocrini e non. Si presenta come una malattia con alto grado di penetranza ed espressività variabile. Nel 95% dei pazienti, l’età d’insorgenza è entro la quinta decade di vita.

  • Neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2A, compresa la variante FMTC, ossia carcinoma midollare della tiroide familiare, e MEN2B)

La neoplasia endocrina multipla di tipo 2 è classificata in due sottotipi: MEN2A (comprensiva anche della variante FMTC: carcinoma midollare della tiroide familiare) e MEN 2B. In tutti i sottotipi vi è un aumentato rischio di sviluppare il carcinoma midollare della tiroide. Inoltre, nella MEN2A e MEN2B vi è un aumentato rischio di sviluppare il feocromocitoma (tumore del surrene) e, nella sola MEN2A, un’aumentata possibilità di avere un adenoma o iperplasia (aumento di dimensioni) delle paratiroidi. Data l’elevata possibilità di sviluppare il carcinoma midollare della tiroide anche in un’età molto precoce, negli individui portatori di mutazione si consiglia la tiroidectomia profilattica.

  • Neoplasia endocrina multipla di tipo 4 (MEN4)

Si tratta di una variante della sindrome MEN identificata nell’uomo. Tale sindrome vede lo sviluppo di tumori endocrini multipli, con caratteristiche simili sia alla MEN1 sia alla MEN2 (adenomi ipofisari multifocali, feocromocitoma bilaterale, paragangliomi, iperplasia cellule C, adenomi delle paratiroidi e/o del pancreas).

  • Malattia di von Hippel-Lindau (VHL)

La malattia di von Hippel Lindau è caratterizzata dalla comparsa di neoplasie multiple che possono colpire il sistema nervoso centrale e la retina, il pancreas, il rene, l’epididimo, il surrene e i paragangli. La sindrome si presenta più frequentemente con lesioni dall’aspetto di cisti benigne, tumori vascolari o carcinomi. La penetranza è pressoché completa entro i 65 anni di età e l’espressività clinica è estremamente variabile. Il gene VHL che mappa sul cromosoma 3 (3p25-p26), se mutato, risulta predisponente per tale sindrome.

  • Iperparatiroidismo familiare (IPP)

L’iperparatiroidismo familiare è una patologia caratterizzata da lesioni alle paratiroidi che non coinvolgono altri tessuti endocrini, ed è caratterizzato da valori aumentati di calcemia e di paratormone. L’iperparatiroidismo familiare può essere accompagnato da ipocalciuria. (concentrazione di calcio nell’urina inferiore alla norma). Le mutazioni nel gene del recettore sensibile al calcio (CASR), localizzato nel cromosoma 3 (3q21), sono responsabili di questa forma di iperparatiroidismo familiare benigno. Altre volte il gene CDC73, che mappa sul cromosoma 1 (1q21-32), se mutato, risulta predisponente per questa patologia, che spesso presenta un’aumentata incidenza di carcinomi della paratiroide.

  • Sindrome paraganglioma/feocromocitoma

Feocromocitoma e paraganglioma sono tumori che si originano da cellule neuroendocrine. Il feocromocitoma si manifesta nelle cellule del surrene, mentre i paragangliomi si manifestano in cellule extrasurrenaliche e sono associati al sistema nervoso simpatico (con localizzazione in sede addominale o toracica) o parasimpatico (localizzati a livello del collo e/o della testa). Si registrano forme di paraganglioma/feocromocitoma sporadiche e altre con trasmissione familiare, causate da mutazioni in 3 geni.

  • Malattia del complesso di Carney

Il complesso di Carney (CNC) è una sindrome ereditaria autosomica dominante, ossia basta aver ereditato un gene mutato da un solo genitore per svilupparla. È caratterizzata da pigmentazione della pelle a chiazze, iperattività endocrina e tumori cardiaci. Le anomalie della pigmentazione cutanea comprendono lentiggini e nevi blu. I disturbi endocrinologici più comuni sono l’acromegalia (crescita eccessiva), i tumori della tiroide e dei testicoli e la sindrome di Cushing non dipendente dall’ACTH (ormone adrenocorticotropo), causata dalla displasia primitiva pigmentata nodulare del surrene (PPNAD). I mixomi (tumori cardiaci benigni) possono insorgere nel cuore, sulla cute e nella mammella. Il gene PRKAR1A individuato nel cromosoma 17 (17q22-24) se mutato, risulta predisponente per tale sindrome.

  • FIPA e acromegalia familiare

È una neoplasia endocrina rara di origine genetica, caratterizzata da segni clinici variabili che dipendono dalle dimensioni del tumore e da un’anomala (eccessiva o insufficiente) secrezione ormonale. Il tumore si manifesta sotto forma di adenoma ipofisario secernente l’ormone della crescita o la prolattina, o l’ormone della crescita insieme alla prolattina, oppure non secernente.

Nella stessa famiglia sono presenti due o più casi di adenomi ipofisari in assenza di altri tumori endocrini (FIPA). Esiste inoltre una variante caratterizzata dalla presenza nella famiglia di casi di sola acromegalia.

Mutazioni nel gene AIP localizzato sul cromosoma 11 (11q13) sono responsabili di questa forma di tumori ipofisari familiari.

  • Sclerosi tuberosa

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica caratterizzata principalmente dallo sviluppo di numerosi tumori benigni in organi differenti, in particolare la pelle, il cervello e i reni. Nel complesso, le manifestazioni della malattia sono estremamente variabili, anche tra pazienti della stessa famiglia, che condividono lo stesso difetto genetico. Sono stati identificati due geni principali coinvolti, quando mutati, nell’insorgenza della malattia: TSC1 (sul cromosoma 9) e TSC2 (sul 16); entrambi codificanti per geni che contribuiscono a impedire lo sviluppo di tumori.

  • Neurofibormatosi

La neurofibromatosi coinvolge un insieme di malattie genetiche che condividono alcuni aspetti clinici e possono essere ricondotte a due grandi gruppi: la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e la neurofibromatosi di tipo (NF2), entrambe trasmesse con modalità autosomica dominante ma piuttosto diverse sotto il profilo genetico e molecolare. In particolare, la NF1 si rende evidente soprattutto nel corso dell’infanzia e dell’adolescenza, con manifestazioni cutanee tipiche (le cosiddette “macchie caffelatte”), e nasconde una spiccata propensione allo sviluppo di tumori benigni, in particolare neurofibromi, e anche maligni, che necessitano di un’attenta sorveglianza.